Сайт доктора Богданова

Хроническое употребление алкоголя поражает все органы и системы. Но особое внимание стоит уделить алкогольным заболеваниям печени, которые включают в себя различные патологические состояния: от простого стеатоза до воспаления, цирроза и алкогольного гепатита [1].

Алкогольная болезнь печени является одним из наиболее распространенных заболеваний печени в Европе и США [3]. Заболевание может быть вызвано хроническим употреблением алкоголя, превышающим определенное суточное количество. Хроническое употребление > 40 г этилового спирта в день (что составляет 375 мл 13 % вина или > 1 литра 5 % пива) в течение длительного периода времени (годы) ассоциировано с высоким риском развития алкогольной болезни печени [4].

По результатам метаанализа, даже хроническое потребление 12–24 г алкоголя в день ассоциировано с повышенным риском развития цирроза печени (поздняя стадия алкогольной болезни печени), по сравнению с риском для людей, не употребляющих алкоголь [4]. Несомненно, вероятность развития цирроза печени зависит от продолжительности употребления алкоголя [1].

Алкогольная болезнь печени начинается с алкогольной жировой дистрофии, для которой характерен стеатоз печени — накопление триглицеридов в гепатоцитах. У некоторых людей прогрессирует воспаление печени, повреждение гепатоцитов и их увеличение, которое гистологически определяется как алкогольный стеатогепатит (АСГ) [2].

АСГ может развиваться медленно, с постоянным хроническим повреждением печени и воспалением, в конечном итоге приводящим к прогрессирующему фиброзу и циррозу. Впоследствии это может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В дополнение к этому, у людей с АБП (с циррозом или без него) с быстро прогрессирующим АСГ может наблюдаться алкогольный гепатит, который ассоциирован с плохим прогнозом для пациента [2].
.

Рисунок 1. Естественное течение алкогольной болезни печени

Хроническое употребление алкоголя (>40 г этилового спирта в день) в течение длительного периода (месяцы или годы) приведет к развитию алкогольной жировой дистрофии печени у 90–100 % людей. У 10–35 % людей с алкогольной жировой дистрофией печени в случае продолжения употребления алкоголя развивается алкогольный стеатогепатит, который представляет собой воспаление печени, характеризующееся специфическими гистологическими особенностями. У 8–20 % хронических алкоголиков развивается алкогольный цирроз печени. Из этих 8–20 % пациентов с циррозом у ~2 % в год развивается гепатоцеллюлярный рак. У пациентов с тяжелым алкогольным стеатогепатитом может развиться острая клиническая форма алкогольного гепатита — заболевание, характеризующееся желтухой и печеночной недостаточностью. У 70 % пациентов, перенесших алкогольный гепатит, развивается цирроз печени. У 40 % пациентов с алкогольным циррозом печени также может развиться алкогольный гепатит, в этом случае смертность довольно высокая. Естественное течение алкогольной болезни печени изменяется различными факторами (вставка справа). Рисунок адаптирован из исходного варианта [16].

Факторы риска

Существует взаимосвязь между количеством потребляемого алкоголя и риском развития АБП [5]. У большинства (90–100 %) хронических алкоголиков развивается алкогольная жировая дистрофия печени. У 10–20 % хронических алкоголиков развивается прогрессирующая АБП [2].

Среди факторов риска генетическая предрасположенность имеет наибольшее значение [6]. Женщины подвержены большему риску, чем мужчины. АБП у женщин развивается быстрее и при употреблении более низких доз алкоголя [7]. Наличие таких заболеваний печени, как вирусный гепатит B [9] или C [10], наследственный гемохроматоз [11], дефицит α1-антитрипсина [8] и неалкогольный стеатогепатит [12], ассоциировано с повышенным риском развития АБП. Люди с избыточным весом более склонны к токсическому воздействию алкоголя на печень [13]. Прием определенных лекарств или витаминов (парацетамола, изониазида, метотрексата, β-каротина) в сочетании с алкоголем способствует повреждению печени [14]. Курение увеличивает риск развития АБП в три раза [15].

Патофизиологические механизмы

В развитие алкогольной жировой дистрофии печени вносят вклад метаболические изменения, эпигенетические изменения, окислительный стресс и воспаление. Перечисленные факторы воздействуют в первую очередь на гепатоциты и звездчатые клетки печени [2].

Генетика

Среди генов, влияющих на чувствительность организма к хроническому употреблению алкоголя, гены модификаторов нейротрансмиссии (ГАМК) и модификаторов метаболизма алкоголя [17].

Отмечена роль полиморфизмов генов, которые [18]:
• кодируют медиаторы воспаления — фактор некроза опухоли (TNF) и антагонист рецептора IL-1;
• участвуют в ответе на действие эндотоксина — рецептор CD14 и CTLA4;
• участвуют в окислительном стрессе — глутатион-S-трансфераза и марганцевая супероксиддисмутаза.

Ацетальдегид и окислительный стресс

Алкоголь в гепатоцитах окисляется алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида, который затем метаболизируется до ацетата. Цитохром P450 2E1 (CYP2E1) — фермент, присутствующий в эндоплазматической сети и митохондриях гепатоцитов, метаболизирует алкоголь до ацетальдегида в присутствии кислорода и НАДФ. Такой метаболизм алкоголя является альтернативным, и этот путь запускается при хроническом злоупотреблении алкоголем (рис. 3) [2].

.

Рисунок 2. Метаболические пути, связанные с алкоголем

В гепатоцитах алкоголь ферментируется до ацетальдегида при помощи фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ), а ацетальдегид — до ацетата при помощи фермента ацетальдегиддегидрогеназы (АлДГ). Хроническое употребление алкоголя приводит к индукции цитохрома P450 2E1 (CYP2E1), который также метаболизирует алкоголь до ацетальдегида. Активные формы кислорода являются побочными продуктами этого метаболического пути. АФК также образуются в результате воспаления при алкогольном гепатите. CYP2E1 метаболизирует некоторые лекарственные средства (парацетамол или изониазид) до токсических метаболитов, активирует проканцерогены с образованием канцерогенов (например, нитрозаминов) и разлагает ретинол и ретиноевую кислоту до метаболитов, индуцирующих апоптоз. Все эти эффекты в дальнейшем способствуют повреждению печени. АФК могут связываться с белками и образовывать неоантигены, представляющие собой модифицированные белки организма, которые активируют иммунный ответ. АФК запускают перекисное окисление липидов. Продукты перекисного окисления липидов — 4-гидроксиноненал или малоновый диальдегид могут связываться с основаниями ДНК и образовывать канцерогенные экзоциклические этено-ДНК-аддукты.

Ацетальдегид является токсичным и канцерогенным, связывается с белками, что приводит к структурным и функциональным изменениям митохондрий и микротрубочек и индуцирует образование неоантигенов [19]. Структурные изменения митохондрий приводят к снижению образования АТФ в дыхательной цепи, выработке активных форм кислорода (АФК) и окислительному стрессу, а также снижению активности ацетальдегиддегидрогеназы [16].

Эпигенетика

Эпигенетические изменения включают ацетилирование и фосфорилирование, а также гипометилирование ДНК и изменения микроРНК [2].

Алкоголь модулирует ацетилирование гистона H3 посредством индукции активности гистонацетилтрансферазы и ингибирования гистондеацетилазы [20]. Происходит снижение экспрессии Sirtuin 1 в гепатоцитах, что приводит к усиленной регуляции стерол-регуляторного элемента, связывающего фактор транскрипции 1 (SREBP1), и последующему снижению метаболизма липидов в печени, что ведет к ожирению печени [21]. Связанная с алкоголем эпигенетическая регуляция также изменяет функции иммунных клеток. У макрофагов повышается активность гистондеацетилазы 11, регулятора IL-10, и это способствует снижению продукции противовоспалительного цитокина IL-10 [22].

Стеатоз печени

Первым патофизиологическим ответом на хроническое употребление алкоголя является накопление жира (в основном триглицеридов, фосфолипидов и сложных эфиров холестерина) в гепатоцитах (стеатоз печени), что может привести к алкогольной жировой дистрофии печени. Потребление алкоголя может вызывать накопление жира в печени при помощи нескольких механизмов [2]:

1. Потребление алкоголя повышает отношение восстановленного НАД к окисленному НАД (НАДН/НАД⁺) в гепатоцитах, что препятствует β-окислению жирных кислот в митохондриях и приводит к стеатозу.
2. Потребление алкоголя может усиливать экспрессию в клетках печени SREBP-1c — транскрипционного фактора, который стимулирует экспрессию липогенных генов, что приводит к увеличению синтеза жирных кислот.
3. Алкоголь инактивирует рецептор-α, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα). Это ядерный гормональный рецептор, который усиливает экспрессию многих генов, участвующих в транспорте и окислении свободных жирных кислот.
4. Употребление алкоголя вызывает липолиз и гибель адипоцитов, что приводит к повышению концентрации циркулирующих жирных кислот и их последующему накоплению в печени.

Ингибирование убиквитин-протеасомного пути

Убиквитин-протеасомный путь регулирует переваривание белка в клетке. С помощью данного механизма регулируются многие функции клеток печени, включая контрольные точки клеточного цикла и активацию факторов транскрипции (например, NF-κB и индуцируемый гипоксией фактор 1α — HIF1α). Потеря протеасом или ингибирование этого пути может привести к повреждению клеток, апоптозу и накоплению агрегированных цитокератинов в печени. Экспрессия генов в клетках печени зависит от активации транскрипционного фактора протеасомами. Активация определенных генов может ингибировать воспалительную реакцию печени и реакцию на гипоксическое повреждение [2].

Фиброз и цирроз

Фиброгенез является предпосылкой развития цирроза печени. На более поздних стадиях АБП характеризуется развитием запущенного фиброза, что ассоциировано с ранней смертностью пациентов. Фиброз при AБП отличается накоплением перицеллюлярного и перисинусоидального матрикса. Постоянное употребление алкоголя усугубляет процесс [2].

Алкоголь, ацетальдегид и АФК (рис. 2) могут способствовать фиброгенезу печени, стимулируя иммунные клетки к образованию профиброгенных медиаторов. Алкоголь-опосредованное ингибирование нескольких антифиброзных путей также способствует фиброзу печени. Когда фиброз прогрессирует, печень становится цирротической и состоит преимущественно из соединительной ткани, что приводит к серьезному нарушению печеночного кровотока из-за сужения сосудов в печеночной дольке. В результате могут развиться осложнения: портальная гипертензия, асцит, варикозное расширение вен пищевода, печеночная недостаточность [2].

Источники:

1. Bajaj J. S. Alcohol, liver disease and the gut microbiota //Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. – 2019. – С. 1.
2. Seitz H. K. et al. Publisher correction: Alcoholic liver disease //Nature Reviews Disease Primers. – 2018. – Т. 4. – №. 1. – С. 18.
3. Blachier M. et al. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data //Journal of hepatology. – 2013. – Т. 58. – №. 3. – С. 593-608.
4. Rehm J. et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta‐analysis //Drug and alcohol review. – 2010. – Т. 29. – №. 4. – С. 437-445.

5. Lelbach W. K. Cirrhosis in the alcoholic and its relation to the volume of alcohol abuse //Annals of the New York Academy of Sciences. – 1975. – Т. 252. – №. 1. – С. 85-105.
6. Stickel F. et al. The genetics of alcohol dependence and alcohol-related liver disease //Journal of hepatology. – 2017. – Т. 66. – №. 1. – С. 195-211.
7. Becker U. et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study //Hepatology. – 1996. – Т. 23. – №. 5. – С. 1025-1029.
8. Strnad P. et al. Heterozygous carriage of the alpha1-antitrypsin Z variant rs28929474 predisposes to the development of cirrhosis in the presence of alcohol misuse and non-alcohol-related fatty liver disease //Journal of Hepatology. – 2017. – Т. 66. – №. 1. – С. S177.
9. Chen C. J. et al. Effects of hepatitis B virus, alcohol drinking, cigarette smoking and familial tendency on hepatocellular carcinoma //Hepatology. – 1991. – Т. 13. – №. 3. – С. 398-406.
10. Mueller S., Millonig G., Seitz H. K. Alcoholic liver disease and hepatitis C: a frequently underestimated combination //World journal of gastroenterology: WJG. – 2009. – Т. 15. – №. 28. – С. 3462.
11. Fletcher L. M., Powell L. W. Hemochromatosis and alcoholic liver disease //Alcohol. – 2003. – Т. 30. – №. 2. – С. 131-136.
12. Seitz H. K. et al. Effect of chronic alcohol consumption on the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) //Hepatobiliary surgery and nutrition. – 2015. – Т. 4. – №. 3. – С. 147.
13. Naveau S. et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease //Hepatology. – 1997. – Т. 25. – №. 1. – С. 108-111.
14. Seitz H. K., Mueller S. Metabolism of Alcohol and its Consequences //Metabolism of Drugs and Other Xenobiotics. – 2012. – С. 493-516.
15. Hagström H. Alcohol, smoking and the liver disease patient //Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. – 2017. – Т. 31. – №. 5. – С. 537-543.
16. Seitz H. K., Mueller S. Alcoholic liver disease //Clinical Hepatology. – Springer, Berlin, Heidelberg, 2010. – С. 1111-1151.
17. Edenberg H. J., Foroud T. Genetics of alcoholism //Handbook of clinical neurology. – Elsevier, 2014. – Т. 125. – С. 561-571.
18. Bataller R., North K. E., Brenner D. A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal //Hepatology. – 2003. – Т. 37. – №. 3. – С. 493-503.
19. Seitz H. K., Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol-mediated carcinogenesis //Nature Reviews Cancer. – 2007. – Т. 7. – №. 8. – С. 599.
20. Park P. H., Lim R. W., Shukla S. D. Involvement of histone acetyltransferase (HAT) in ethanol-induced acetylation of histone H3 in hepatocytes: potential mechanism for gene expression //American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. – 2005. – Т. 289. – №. 6. – С. G1124-G1136.
21. You M. et al. Involvement of mammalian sirtuin 1 in the action of ethanol in the liver //American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. – 2008. – Т. 294. – №. 4. – С. G892-G898.
22. Lippai D. et al. Micro‐RNA‐155 deficiency prevents alcohol‐induced serum endotoxin increase and small bowel inflammation in mice //Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2014. – Т. 38. – №. 8. – С. 2217-2224.

Ссылка на оригинал: https://medach.pro/post/2133