Сайт доктора Богданова

Болезнь Эрдгейма-Честера (ЭЧБ) является редким заболеванием, относится к нелангергансовым гистиоцитозам неизвестной этиологии, характеризуется ксантогранулематозной инфильтрацией различных тканей пенистыми гистиоцитами классов CD68+, CD1a-, S-100- (1,2).

Потенциально ЭЧБ может развиться в любом органе или ткани. Клиника зависит от длительности развития и распространенности патологических очагов, может варьировать от бессимптомного поражения костной ткани до мультисистемных форм, угрожающих жизни (3).

Диагностика этого заболевания затруднена, общий прогноз неблагоприятен. В последние годы применяются новые патогенетические подходы к лечению ЭЧБ с применением биологически активных веществ и ингибиторов BRAF. В статье мы обсудим основы ЭЧБ, начиная с этиопатогенеза, и заканчивая современными подходами к лечению.

Эпидемиология

ЭЧБ является весьма редким заболеванием, и зачастую упускается. С момента первого описания учеником Якоба Эрдгейма, Вильямом Честером в 1930 году (4), было выявлено более 500 случаев заболевания. В последние годы число вновь диагностируемых случаев существенно выросло из-за повышенного внимания медицинского сообщества.

ЭЧБ чаще встречается у мужчин (соотношение мужчины:женщины составляет 1,5), различия в клинике заболевания между полами отсутствуют (3). Наиболее часто болезнь поражает мужчин среднего возраста (медиана возраста пациентов с впервые поставленным диагнозом составляет 53 года)(3). ЭЧБ редко развивается у детей, описаны только несколько случаев (5,6).

Клинические проявления

Клиника ЭЧБ многогранна, так как гистиоциты потенциально могут инфильтрировать любые ткани и системы. Наиболее частыми клиническими признаками начала ЭЧБ являются: боль в костях из-за поражения скелета, несахарный диабет и неврологическая и конституциональная симптоматика. К более редким признакам относятся: инфильтрация забрюшинного пространства с возможной закупоркой мочеточников, поражение легких, кожи, сердечно-сосудистой и эндокринной систем (2,3,7). Клинические проявления ЭЧБ в разных возрастных группах отличаются. Поражение сердца и легких чаще всего встречаются у пожилых людей; у которых несахарный диабет если не развился, то очень редко развивается впоследствии (3).

Поражения скелета

Поражение скелета является наиболее общим проявлением ЭЧБ и наблюдается у всех пациентов; при этом оно зачастую никак не проявляется клинически, жалобы высказывают только 50% пациентов (3). Обычно поражаются нижние конечности; другие очаги располагаются в скелете туловища, верхних конечностей, и головы. Наиболее частым симптомом являются жалобы на умеренную, непрекращающуюся, и несковывающую боль.

Поражение скелета, бессимптомное или клинически выраженное, может быть однозначно диагностировано при применении соответствующих радиологических методов исследования. К типичным и почти патогномическим признакам относят билатеральный, симметричный остеосклероз надкостницы на диафизарных и/или метафизарных частях дистальных участков нижних и иногда верхних конечностей, выявляемый на плановых рентгеновских снимках, и симметричное контрастирование трубчатых костей нижних конечностей технецием Tc 99m при остеосцинтиграфии (8,9). Так, наличие типичных признаков поражения скелета является краеугольным камнем в постановке диагноза ЭЧБ.(2,10). Дифференциальную диагностику ЭЧБ и лангергансоклеточного гистиоцитоза проводят при определении паттерна поражения скелета, вовлекающего череп и нижнюю челюсть.

Следует отметить, что магнитно-резонансная томография (МРТ) превосходит КТ по чувствительности при выявлении внутри- и внечерепных очагов, и может использоваться при диагностике поражения эпифиза трубчатых костей и периостита.(9,11) К типичным МРТ признакам относят видимое на T1-взвешенных изображениях снижение содержания жира в костном мозге трубчатых костей, и контрастирование пораженных зон гадолинием. В настоящее время для подтверждения диагноза обычно необходимо проведение МРТ обследования. Плановая рентгенография и остеосцинтиграфия являются методами выбора при оценке степени поражения костной ткани и являются основными при постановке диагноза.

Поражения нервной системы

Поражение нервной системы является одним из основных проявлений ЭЧБ, диагностируется практически у половины пациентов,(3) и считается независимым предиктором смерти.(12) Наиболее часто оно представлено экзофтальмом, возникающим из-за инфильтрации заглазничного пространства.(3) Экзофтальм чаще всего бывает билатеральным, невыраженным, и иногда сопровождается пережатием внеглазничных мышц и зрительного нерва, что, соответственно, приводит к диплопии или к снижению остроты зрения. Заглазничная инфильтрация плохо поддается медикаментозному лечению и для ее лечения может потребоваться хирургическое вмешательство.

К дополнительным неврологическим проявлениям относятся пирамидные и мозжечковые синдромы, такие как неустойчивость походки и атаксия. Также сообщалось о случаях радикулопатии, судорогах, головных болях, дизартриях, нарушениях функций черепно-мозговых нервов и когнитивной сферы (3). Хотя поражение нервной системы обычно клинически выражено, описаны и бессимптомные случаи (13,14). Из-за преимущественного поражения ЦНС при диагностировании новых случаев ЭЧБ следует системно применять методы визуализации, такие как МРТ и/или КТ с контрастированием.

Поражения эндокринной системы

Клинические признаки поражения эндокринной системы при ЭЧД могут быть связаны с инфильтрацией гипофиза, гипоталамической области или надпочечников (7,15). Наиболее частым признаком поражения эндокринной системы является несахарный диабет (НД), выражающийся в полиурии и полидипсии. НД является наиболее часто упускаемым и неправильно диагностируемым проявлением ЭЧБ, медиана запаздывания постановки диагноза составляет 5 лет (3). Любопытно то, что у пациентов с ЭЧБ НД если не возникает в начале заболевания, то никогда не развивается.

К редким проявлениям поражения эндокринной сферы относят гиперпролактинемию, недостаточность гонадотропина и дефицит инсулиноподобного фактора роста (16–18). Поражение надпочечников приводит к их увеличению и к развитию функциональной недостаточности (19)^.

Поражения забрюшинного пространства

Примерно у 30% пациентов ведущим симптомом при ЭЧБ является инфильтрация забрюшинного пространства, которую часто ошибочно диагностируют как идиопатический забрюшинный фиброз (ИЗФ) (1,3). Могут также развиваться соответствующие урологические симптомы, такие как пережатие мочеточников с последующим гидроутеронефрозом (20–22). При угрозе развития почечной недостаточности или неэффективности медикаментозной терапии зачастую прибегают к стентированию мочеточников (20). К прочим проявлениям относят почечно-сосудистую гипертонию из-за компрессии почечных артерий, лечение которой зачастую требует стентирования почечных артерий, а также - боль в спине (3). При постановке диагноза важно провести дифференциальную диагностику с ИЗФ, хотя для этого будет достаточно только анализа снимков (23). Характерным признаком ИЗФ является поражение нижней полой вены и тазовой части уретры, чего никогда не встречается при ЭЧБ (24).

Примерно у половины пациентов характерным признаком ЭЧБ на КТ-снимках брюшной полости является «волосатость почек» (25). По возможности под контролем ультразвука следует взять образцы околопочечного инфильтрата для биопсии (1).

Конституциональные симптомы

Более чем 20% пациентов при ЭЧБ жалуются на повышение температуры тела, потерю веса, слабость или повышенную утомляемость. Конституциональные симптомы редко являются ведущей жалобой, у некоторых пациентов они могут протекать во возвратно-ремиттирующей форме, сопровождая рецидивы ЭЧБ (3).

Поражения легких

Поражение легких при ЭЧБ происходит нечасто, но является клинически значимым признаком, значительно ухудшающим прогноз течения заболевания (3). Пациенты часто жалуются на одышку, кашель и чувство дискомфорта в груди, также могут возникнуть экссудативный плеврит и пневмоторакс (26).

Типичным признаком является инфильтрация интерстиция, из-за которой на поздних стадиях заболевания развивается фиброз легких.(27,28) Инфильтраты интерстиция и фиброз чаще с перилимфатическим и субплевральным расположением выявляют по данным рентгенографии и КТ органов грудной клетки (29,30). Функциональные пробы легких обычно выявляют умеренную рестрикцию при нормальной или сниженной диффузионной способности по монооксиду углерода (DLCO); газовый состав крови обычно нормальный, при развитии заболевания может изменяться (26).

Поражение кожи

Более чем у 20% пациентов одним из симптомов ЭЧБ является поражение кожи (3). Наиболее частыми формами являются: ксантелазмы (четко очерченные, желтоватые, подкожные отложения жира в периорбитальных областях) и ксантомы (по всей поверхности тела). Менее часто встречаются зудящая сыпь и папулонодулярные образования.

Поражение сердечно-сосудистой системы

Сочетанное поражение сердечно-сосудистой системы, легких и нервной системы является плохим прогностическим признаком (12). При ЭЧБ поражение сердечно-сосудистой системы развивается примерно у 22% пациентов, частота увеличивается с возрастом (3). Наиболее частым признаком поражения сердечно-сосудистой системы при ЭЧБ является скопление экссудата в перикардиальной полости. Этот процесс зачастую протекает бессимптомно, но в небольшой доле случаев его течение осложняется, и может приводить к тампонаде сердца (24,31,32). Гистиоциты также могут инфильтрировать ткани сердца и индуцировать появление псевдоопухолевых новообразований, обычно расположенных в правом предсердии или в атриовентрикулярной борозде (33). На фоне этого процесса могут развиваться диастолическая сердечная недостаточность или рестриктивная кардиомиопатия (34). В ряде случаев показано вовлечение в патологический процесс клапанного аппарата сердца с формированием аортальной и митральной недостаточности (3). При ЭЧБ также может развиваться поражение аорты и ее основных ветвей. Формирование характерного рисунка оболочки при циркулярной инфильтрации грудного или брюшного отдела аорты может быть выявлено при проведении КТ-исследования с контрастированием. Этот рентгенографический признак настолько характерен, что Серратрис с соавт. для однозначного его описания пришлось прибегнуть к термину «обложенная аорта» (35). Иногда инфильтрат вокруг коронарных сосудов может стать причиной развития инфаркта миокарда (36–38).

Диагноз: радиологические и гистологические признаки

Несмотря на то, что ЭЧБ является редким заболеванием, ее клиническая картина четко определена. Тем не менее, выраженность некоторых из наиболее характерных признаков ЭЧБ (такие, как симптомы поражения скелета, признаки нарушения конституции или даже неврологические симптомы нервной системы) может быть снижена, и для постановки диагноза может потребоваться больше времени (39). Тем более что состояние пациентов с ЭЧБ позволяет это сделать (3).

Однозначными являются некоторые рентгенологические признаки заболевания (Рисунок 1):

- симметричное контрастирование дистальных отделов трубчатых костей нижних конечностей, иногда верхних конечностей, при остеосцинтиграфии с технецием Tc ^99m; 


- симметричный остеосклероз надкостницы диафиза и метафиза трубчатых костей при плановой рентгенографии;

- признаки «волосатости почек» и «обложенной аорты» при забрюшинном и периаортальном инфильтрате на КТ-снимках органов брюшной полости. (1, 2, 40). 

Безусловно, для постановки диагноза ЭЧБ требуется проведение гистологических исследований. К типичным гистологическим признакам ЭЧБ относятся локализованные вдоль участков фиброза полиморфные ксантогранулемы, состоящие из CD68+, CD1a-, S100- пенистых гистиоцитов (Рисунок 2). Напротив, при лангергансоклеточном гистиоцитозе, представлены гистиоциты классов CD68+, CD1a+ (2).

Дифференциальную диагностику следует проводить с лангергансоклеточным гистиоцитозом, болезнью Розаи-Дорфмана, нарушениями обмена веществ (т.е. болезнями Гоше и Нюмана-Пика), новообразованиями и саркоидозом. У небольшой части пациентов ЭЧБ и лангергансоклеточный гистиоцитоз встречаются в сочетании (41,42). Учитывая редкость этих заболеваний, частота их одновременного развития превышает случайные показатели, что говорит о возможной патогенетической связи между ними. Также при ЭЧБ может развиться болезнь Розаи-Дорфмана, форма нелангергансоклеточного гистиоцитоза (43).

Патогенез

Патогенез ЭЧБ до конца не изучен. Вначале на основании гистопатологических данных была выдвинута гипотеза о том, что эта болезнь связана с нарушением депонирования липидов, не подтвержденная экспериментально (44). В поздних исследованиях предполагается, что ЭЧБ является заболеванием клонального происхождения, но и эта гипотеза однозначно не была подтверждена (45–47). Впоследствии наша группа и другие исследователи показали наличие местной и системной провоспалительной системы цито/хемокинов, действие которой вызывает привлечение и активацию гистиоцитов в очагах ЭЧБ. (48–50) На основании этих результатов была высказана гипотеза о том, что возможной терапевтической стратегией лечения ЭЧБ может стать блокада цитокинов, в ограниченных клинических исследованиях была показана эффективность применения блокады интерлейкина (IL)-1 и фактора некроза опухоли (TNF)-α при ЭЧБ (51–55).

Недавно было показано, что у большей части пациентов с ЭЧБ инфильтрирующие гистиоциты несут мутацию протоонкогена BRAF (56,57). В частности, при обследовании значительной группы пациентов с ЭЧБ у почти половины (19 из 37) из них была выявлена мутация последовательности генов BRAF, которая вызывает подмену глютаминовой кислоты на валин в позиции 600 белка BRAF (V600E) (58). Интересно, что такая же мутация была найдена в 57% исследуемых образцов, взятых при лангергансоклеточном гистиоцитозе (59–62).

Совсем недавно мы уточнили полученные результаты и показали, что мутация BRAFV600E неизменно выявляется в биопсийных образцах и в циркулирующих моноцитах у пациентов с ЭЧБ, что однозначно подтверждает клональное происхождение ЭЧБ (63). BRAF является серин-треонин протеинкиназой, вовлеченной в сигнальный путь митоген-активируемой протеин киназы (MAPK), посредством которого осуществляется регуляция пролиферации и выживания клеток (64). Закономерно, что BRAFV600E является участком мутации с онкогенным потенциалом при меланомах, папиллярном раке щитовидной железы и волосатоклеточном лейкозе (65–67). BRAFV600E вовлечен в механизм онкоген-индуцированного старения (ОИС), базового противоонкогенного защитного механизма, приводящего к аресту клеточного цикла и к индукции провоспалительных молекул (68,69).  Кроме того, мы также показали, что на гистиоцитах с мутацией BRAF присутствуют маркеры онкоген-индуцированного старения и экспрессируются связанные со старением провоспалительные медиаторы (48,63). Эти данные вместе подтверждают центральную роль BRAFV600E в патогенезе ЭЧБ и свидетельствуют о том, что онкоген-индуцированное старение является возможной связью между онкогенной мутацией и выявленной активацией воспаления. Соответственно была показана высокая эффективность применения вемурафениба, селективного ингибитора BRAFV600E, при лечении ЭЧБ (70). Для более точного определения роли BRAFV600E в патогенезе ЭЧБ требуется проведение дополнительных исследований.

Организация медицинской помощи и лечение

К настоящему времени разработано много подходов к лечению ЭЧБ, но организация медицинской помощи при этом заболевании является клинической задачей, решение которой требует организации интегрированного, мультидисциплинарного подхода. Ранее проводившееся лечение включало применение стероидов, цитотоксических препаратов, радиотерапию и трансплантацию аутологичных кроветворных стволовых клеток (71–73), но клиническая эффективность этих методов была ограниченной и несостоятельной.

Впоследствии, после первого сообщения об эффективности при лечении ЭЧБ в 2005 году, препаратом первой линии стал интерферон-a (ИФН-a) (74). Вначале рекомендованная доза составляла по 3 миллиона единиц 3 раза в неделю. Тем не менее, эффективность его применения зависит от очага поражения (75). При некоторых мультисистемных формах ЭЧБ (с поражением ЦНС и сердечно-сосудистой системы), рекомендованная доза составляет 9 миллионов единиц 3 раза в неделю, постоянно (12). Распространенными побочными эффектами при применении этого способа лечения являются депрессия и повышенная утомляемость. Обычно лучше переносятся ПЭГилированные формы ИФН -a.

После идентификации комплексной сети хемокинов/цитокинов, управляющей привлечением гистиоцитов в очаги ЭЧБ, удовлетворительные результаты были показаны при экспериментальном применении биологически активных веществ, таких как блокатор IL-1 анакинра (51,54,55). В настоящее время показана обещающая эффективность применения антитела инфликсимаб у двух пациентов с поражением сердца (52). Также была показана эффективность применения антипролиферативных препаратов иматиниб и кладрибин (71,76), которая не была доказана в исследованиях, проводившихся у большого числа пациентов.  

Основой для разработки новой стратегии лечения ЭЧБ стало открытие наличия мутации BRAFV600E у значительной части пациентов с ЭЧБ. У ограниченного числа пациентов с тяжелой формой ЭЧБ была показана значительная клиническая эффективность применения ингибитора BRAF вемурафениба, применяемого при лечении меланомы и волосатоклеточной лейкемии (77), (78). Применение вемурафениба является беспрецедентной стратегией лечения ЭЧБ, но выраженное побочное действие его на кожу и на кровь ограничивают использование при угрожающих жизни состояниях или при непереносимости интерферона (79,80).

Наблюдение и оценка активности заболевания

ЭЧБ является хроническим заболеванием с характерной прогрессивной инфильтрацией тканей патологическими гистиоцитами. Также обычно происходит повышение значения показателей воспаления, но согласно нашему опыту, их флуктуации не являются достоверным индикатором активности заболевания. Радиологический скрининг является ведущим методом при постановке диагноза, а также адекватным способом оценки тяжести и активности ЭЧБ, так как до сих пор не разработана система показателей выраженности заболевания, при последующем наблюдении радиологическое обследование следует проводить приблизительно раз в шесть месяцев. Рекомендовано проведение МРТ обследования ЦНС и орбит глаз, КТ органов брюшной и грудной полости, а также МРТ сердца. В периоде последующего наблюдения за течением ЭЧБ рекомендовано проведение позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) (81). В частности, при ПЭТ обследовании можно оценить состояние сердечно-сосудистой системы во всей ее совокупности, а чувствительность этого метода при определении изменений очагов в ЦНС при лечении превосходит МРТ.

Заключение

ЭЧБ – редкое и игнорируемое заболевание. Из-за возрастающей настороженности патологов, радиологов и клиницистов число вновь выявленных случаев продолжает увеличиваться. В последние годы в понимании патогенеза ЭЧБ и в разработке эффективных терапевтических подходов был достигнут определенный прогресс. В частности, были открыты провоспалительная местная и системная сеть хемокинов/цитокинов, роль BRAFV600E в патогенезе, и доказана эффективность применения противовоспалительных, иммуномодулирующих и антипролиферативных препаратов при лечении заболевания. Тем не менее, для удовлетворения неотложных клинических потребностей пациентов с ЭЧБ требуется более детальное изучение этого заболевания и его патогенеза.

Источник: Евразийский журнал внутренней медицины, 3, 2016

Список литературы: