Главная » Статьи » Медицина » Инфекционные болезни |
Этиология гриппаГрипп — острое респираторное вирусное заболевание, этиологически связанное с представителями трех родов — Influenza A virus (вирусы гриппа А), Influenza В virus (вирусы гриппа В) и Influenza С virus (вирусы гриппа С) — из семейства Orthomyxoviridae [2, 26]. Вирус гриппа А был впервые изолирован от свиней американским вирусологом Ричардом Шоупом (1901–1966) в 1930 г.; от людей — тремя годами позже группой английских ученых: Вильсоном Смитом (1897–1965), Кристофером Эндрюсом (1896–1987) и Патриком Лейдлоу (1881–1940) [26].
На поверхности вириона (вирусной частицы) вируса гриппа А имеются две функционально-важные молекулы (рис. 1): гемагглютинин (с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени); нейраминидаза (разрушающая клеточный рецептор, что необходимо при почковании дочерних вирионов, а также для исправления ошибок при неправильном связывании с рецептором) [2, 24, 26]. В настоящее время известны 16 типов гемагглютинина (обозначаемые как Н1, Н2, …, Н16) и 9 типов нейраминидазы (N1, N2, …, N9). Комбинация типа гемагглютинина и нейраминидазы (например, H1N1, H3N2, H5N1 и т. п.) называется субтипом: из 144 (16 × 9) теоретически возможных субтипов на сегодняшний день известны 115 [24]. Природным резервуаром вируса гриппа А являются дикие птицы водно-околоводного экологического комплекса (в первую очередь, речные утки, чайки и крачки), однако вирус способен преодолевать межвидовой барьер, адаптироваться к новым хозяевам и длительное время циркулировать в их популяциях [9–12]. Эпидемические варианты вируса гриппа А вызывают ежегодный подъем заболеваемости и раз в 10–50 лет — опасные пандемии [1, 11, 16]. Вирус гриппа В был открыт в 1940 г. американским вирусологом Томасом Фрэнсисом-младшим (1900–1969). Вирус гриппа В не вызывает пандемии, но является возбудителем крупных эпидемических вспышек [26]. Вирус гриппа С был открыт в 1947 г. американским вирусологом Ричардом Тейлором (1887–1981). Вирус гриппа С вызывает локальные эпидемические вспышки в детских коллективах. Наиболее тяжело инфекция протекает у детей младшего возраста [26]. Вирусы гриппа занимают важное место в структуре заболеваемости людей острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), составляющими до 90% от всех других инфекционных болезней. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), только тяжелыми формами гриппа в мире ежегодно заболевают 3–5 млн человек. Заболевает ежегодно гриппом и другими ОРВИ в РФ — 25–35 млн, из них 45–60% — дети. Экономический ущерб РФ от сезонного эпидемического гриппа составляет до 100 млрд руб./год, или порядка 85% экономических потерь от инфекционных болезней [2–8, 20–23]. История гриппозных пандемийОписание гриппа Гиппократом (460–377 гг. до н. э.) как «перинфского кашля» считается первым научным описанием этого заболевания (412 г. до н. э.). В IX–XVIII веках грипп был известен под названием «крестьянская лихорадка» — в качестве лечения рекомендовались теплые ванны для ног и подогретое красное вино с пряностями. С начала XVI века, с ростом плотности населения, эпидемические «волны» стали перекатываться уже через всю Европу. В XVII веке в Европе были зафиксированы пять крупных эпидемий, в XVIII веке — три. Во время эпидемии 1675 г. известный английский врач Томас Сиденгам (1624–1689) предположил наличие у «английской потницы» инфекционной природы и описал разновидность этого заболевания, названную им febris comatosa, которая сопровождалась развитием симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС). В 1889–1892 гг. произошла первая документированная пандемия гриппа А(H2N2). Пандемия «испанского гриппа» (H1N1) (1918–1919 гг.) привела к заболеванию 600 млн и гибели 50–100 млн1 (т. е. 30% и 5% населения Земли соответственно). Пандемия «азиатского гриппа» (H2N2) (1957–1959 гг.) стала причиной гибели более 1 млн; пандемия «гонконгского гриппа» (1968–1970 гг.) — около 1 млн; крупная эпидемия «русского гриппа» (H1N1) (1977–1978 гг.) — около 300 тыс. человек. Особенностью пандемий 1889–1892 гг. и «испанки» 1918–1919 гг. было отсутствие информации об этиологическом агенте заболевания (в качестве возбудителя инфекции врачи того времени рассматривали палочку Афанасьева–Пфейффера — Haemophilus influenzae). Число тяжелых и летальных случаев инфекции резко пошло на убыль в период последующих пандемий, что связано, в первую очередь, с появлением противогриппозных вакцин, штаммовый состав которых ежегодно определяется ВОЗ на основании данных Глобальной программы по мониторингу гриппа (действующей с 1947 г.), этиотропных противовирусных препаратов Амантадина и Римантадина (1963 г.), а также антибиотиков (1941 г.) для терапии вторичных пневмоний. Современная пандемия «свиного гриппа» (H1N1) swl2 (2009–2010 гг.) началась в результате появления эпидемического потенциала у одного из вариантов вируса гриппа А(H1N1) свиней [16]: в середине марта 2009 г. произошел резкий скачок заболеваемости в г. Ла-Глория (Мексика, штат Веракрус), в конце марта появились первые лабораторно подтвержденные случаи в США, в конце апреля — в Канаде, а затем и в Европе. В РФ выявление первого случая заболевания и изоляция штамма были проведены сотрудниками ФГУ «НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского» Минздравсоцразвития России 21 мая 2009 г. [13, 15, 25]. Объявление ВОЗ о начале очередной пандемии гриппа поступило 11.06.2009, об окончании — 10.08.2010. За этот период в мире грипп стал причиной гибели 18,5 тыс. человек. В первый постпандемический эпидсезон 2010–2011 гг. пандемический грипп А(H1N1) swl стал причиной более 70% случаев ОРВИ в мире, грипп А(H3N2) — 1–5%, грипп В — 10–20%. Состав противогриппозных вакцин в эпидсезоне 2011–2012 гг. (как и в 2010–2011 гг.): A/California/07/2009 (H1N1) swl; A/Perth/16/2009 (H3N2); B/Brisbane/60/2008. Пандемический вирус гриппа А(H1N1) swl резистентен к Ремантадину и Амантадину, но чувствителен к Тамифлю, Релензе, Ингавирину, Арбидолу и Рибавирину [13–16, 18, 19, 23]. Высоковирулентный грипп А(H5N1) птиц — возможный возбудитель очередной пандемии. Вероятность преодоления вирусом гриппа А межвидового барьера и проникновения в человеческую популяцию с опасными последствиями резко увеличивается в период эпизоотий3. Поэтому высоковирулентный вирус гриппа А(H5N1) птиц, ставший причиной современной масштабной эпизоотии среди диких и домашних птиц Старого Света и имеющий повышенную способность репродуцироваться в клетках млекопитающих, рассматривается как наиболее вероятный возбудитель очередной пандемии гриппа [10, 11, 17]. Дальнейшее распространение этого вируса может иметь катастрофические последствия в случае появления у него эпидемического потенциала (способности передаваться от человека к человеку), так как, во-первых, у человечества отсутствует коллективный иммунитет к вирусам гриппа А (Н5), а во-вторых, из 563 лабораторно подтвержденных случаев заболевания людей в 15 странах мира в результате заражения вирусом гриппа А(H5N1) птичьего происхождения за 2003–2011 гг. 330 умерли, т. е. летальность приближается к 60% [11, 24]. В РФ случаи заболевания людей вирусом гриппа А(H5N1) птичьего происхождения не обнаружены. Однако российские исследователи продолжают регулярный мониторинг этой опасной инфекции (si vis pacem, para bellum) и внесли заметный вклад в снижение вероятности неблагоприятного развития событий: были предсказаны основные черты развития эпизоотического процесса, прототипные вирусные штаммы депонированы в Государственную коллекцию вирусов РФ, изучены их биологические свойства (в частности, показано, что штаммы высоковирулентного вируса гриппа А(H5N1) птиц чувствительны к коммерческим противогриппозным химиопрепаратам: Ремантадину, Амантадину, Тамифлю, Релензе, Ингавирину, Арбидолу, Рибавирину), в ФГУ «НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского» Минздравсоцразвития России были получены патенты РФ на вакцинный штамм, разработаны отечественные ветеринарная (которая активно используется) и медицинская (которая ждет своего часа) вакцины [10, 11, 17, 24]. Патогенез гриппаУ человека вирусы гриппа поражают эпителиальные клетки слизистой оболочки респираторного тракта, а также бокаловидные клетки (секретирующие слизь), альвеолоциты и макрофаги [3, 4, 7]. Все эти клетки имеют на своей поверхности рецептор, с которым связывается вирусный гемагглютинин (рис. 1), — концевой остаток сиаловой, или N-ацетилнейраминовой, кислоты (Neu5Ac) (рис. 2), в составе полисахаридных цепочек, входящих в состав ганглиозидов и гликопротеинов. Концевой остаток сиаловой кислоты может связываться со следующим моносахаридом двумя способами: с помощью альфа2-3- или альфа2-6-связи (рис. 2) [14, 18].
Клетки эпителия верхних отделов респираторного тракта человека содержат, в основном, альфа2-6-сиалозиды; нижних отделов — альфа2-3-сиалозиды (рис. 3). Поэтому эпидемические штаммы вирусов гриппа, имея альфа2-6-специфичность, легко репродуцируются в верхних отделах респираторного тракта человека, активно выделяются в окружающую среду при речи, чихании, кашле и эффективно заражают других людей капельно-воздушным путем. Варианты вируса гриппа А, адаптированные к птицам, имеют альфа2-3-специфичность (рис. 3). Концевые альфа2-3-сиалозиды содержатся у птиц, в основном, на поверхности эпителиальных клеток слизистой кишечника, поэтому у птиц грипп протекает в форме энтерита; вирус выделяется во внешнюю среду с фекалиями, а заражение происходит алиментарным путем. Альфа2-3-специфичность птичьих вариантов вируса гриппа А объясняет их неспособность эффективно поражать эпителий верхних отделов респираторного тракта человека и, как следствие, — передаваться капельно-воздушным путем в человеческой популяции. Вместе с тем, если высоковирулентный вирус гриппа А птиц каким-либо образом сумел вызвать продуктивную инфекцию в человеческом организме, то он будет эффективно поражать нижние отделы респираторного тракта, становясь причиной тяжелой первичной вирусной пневмонии (по данным ВОЗ, в 60% случаев — летальной). Эпителиоциты свиней одновременно содержат и альфа2-6-, и альфа2-3-сиалозиды (рис. 3), поэтому в организме могут одновременно циркулировать и эпидемические, и птичьи варианты вируса гриппа А. Вследствие этого в свиных популяциях могут, во-первых, формироваться реассортанты4 человеческих и птичьих штаммов с новыми биологическими свойствами; во-вторых, селектироваться штаммы со смешанной альфа2-6/альфа2-3-специфичностью. Именно такой смешанной альфа2-6/альфа2-3-специфичностью обладают штаммы пандемического вируса гриппа А(H1N1) swl, и, как следствие, они обладают способностью распространяться капельно-воздушным путем и вызывать тяжелые пневмонии [13–15, 18, 19, 23].
Инфицирование эпителиоцитов имеет следствием быстрый рост вирусной нагрузки, апоптоз, дегенерацию и некроз этого типа клеток с последующим развитием токсических и токсико-аллергические реакций. У людей характерно повреждение клеток цилиндрического эпителия трахеи и бронхов. Главным звеном в патогенезе гриппа А является поражение сосудистой и нервной систем, возникающее вследствие токсического действия вируса. При этом одним из основных механизмов влияния вируса гриппа А на сосудистую систему является образование активных форм кислорода, которые взаимодействуют с фосфолипидами клеточных мембран, вызывая в них процесс перекисного окисления липидов, нарушение мембранного транспорта и барьерных функций, способствуя дальнейшему развитию вирусной инфекции. Лизосомальные ферменты дополнительно повреждают эпителий капилляров, базальную мембрану клеток, что способствует распространению гриппозной инфекции и виремии. Повышение проницаемости сосудов, ломкость их стенок, нарушение микроциркуляции является причиной возникновения геморрагических проявлений — от носовых кровотечений до геморрагического отека легких и кровоизлияний в вещество головного мозга. Циркуляторные расстройства, в свою очередь, вызывают поражения ЦНС: патоморфологическая картина характеризуется наличием лимфомоноцитарных инфильтратов вокруг мелких и средних вен, гиперплазией глиальных элементов и очаговой демиелинизацией, что свидетельствует о токсико-аллергической природе патологического процесса в ЦНС при гриппе [3–8, 23]. Важным фактором патогенеза при гриппе является продукция вирусного белка PB1-F2, который вызывает апоптоз тканевых макрофагов легких и тем самым способствует развитию вторичных бактериальных пневмоний (у современного пандемического варианта вируса гриппа А(H1N1) swl продукция PB1-F2, к счастью, отсутствует, что снижает — но не отменяет! — вероятность развития вторичных пневмоний, оставляя в силе опасность первичных вирусных пневмоний — см. далее) [2, 26]. Клиническая картина гриппа у людейНачало острое, с озноба, быстрого повышения температуры до высоких цифр, резкого нарастания симптомов интоксикации. Температура достигает максимальных значений (39,0–40,0 °С) в первые сутки заболевания. В этот же период нарастают признаки интоксикации: озноб, сильная головная боль, головокружение, миалгии, артралгии, выраженная слабость. При внешнем осмотре: лицо гиперемировано, одутловато, сосуды склер инъецированы, определяется гиперемия конъюнктив, цианоз губ и слизистой оболочки ротоглотки, возможны точечные геморрагии на мягком небе. Цианоз вообще является важным симптомом при гриппе: следует обращать внимание не только на цианоз губ, но и на цианотичный оттенок язычка, миндалин, небных дужек на фоне яркой гиперемии слизистой ротоглотки; слизистая оболочка мягкого неба также имеет цианотичный оттенок, хорошо видна мелкая зернистость, инъекция сосудов и мелкоточечные геморрагические элементы; на задней стенке глотки — умеренная гиперплазия лимфоидной ткани. Локализация головной боли: в лобно-височной области и в глазных яблоках (при легком надавливании на них или при их движении). Нередко определяются менингеальные знаки, которые постепенно исчезают с уменьшением интоксикации и снижением температуры тела. Диапазон клинических проявлений со стороны нервной системы достаточно широкий: от функциональных расстройств до серозных менингитов и тяжелых менингоэнцефалитов. Поражение респираторного тракта при гриппе является ведущим: катаральные симптомы в виде заложенности носа или небольшого ринита наблюдаются у всех больных; кашель (сухой, мучительный, с явно выраженными раскатами и «рыками», сухие хрипы в легких), который развивается уже к концу первых суток болезни, является очень характерным для гриппа А — вследствие обычного при гриппе трахеита — и может служить дифференцирующим клиническим признаком. В пандемический (2009–2010 гг.) и постпандемический (2010–2011 гг.) периоды регистрировался длительный (8–10 сут), с явлениями бронхита, кашель, у части больных сохраняющийся в течение нескольких недель (что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс малых дыхательных путей); при аускультации легких выслушивалось жесткое дыхание, часто — сухие рассеянные хрипы. Кроме того, в 2009–2011 гг. у части больных в первые двое суток заболевания наблюдалась диарея: у 5% среднетяжелых и 10% тяжелых больных [8, 18, 23]. Пневмония относится к числу наиболее опасных осложнений при гриппе. Различают три типа пневмоний: 1) первичная вирусная; 2) вторичная вирусно-бактериальная; 3) вторичная бактериальная (или «пневмония 14-го дня») [3–8, 23]. Первичная вирусная пневмония развивается в первые дни заболевания (2–5 сут) и характеризуется выраженной интоксикацией, нередко — геморрагическими проявлениями (носовые кровотечения, прожилки крови в мокроте), быстрым нарастанием дыхательной недостаточности (чувство нехватки воздуха, одышка, усиление цианоза). При аускультации на вдохе определяются характерные крепитирующие хрипы. Двустороннее поражение легких и выраженная дыхательная недостаточность соответствуют острому повреждению легких (ОПЛ). Развивающийся острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) характеризуется значительной артериальной гипоксемией и диффузными альвеолярными инфильтратами. При компьютерно-томографическом исследовании характерными являются неравномерные утолщения межальвеолярных и межлобулярных перегородок («сетчатое легкое») и снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла». Признаков активности бактериальной инфекции, как правило, выявить не удается. У большинства больных отмечается лейкопения, тромбоцитопения, высокий уровень лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы. При развитии вторичных пневмоний на фоне вирусной инфекции определяются признаки бактериального воздействия, подтверждаемого обнаружением в мокроте бактерий Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и др. Как правило, вторичная пневмония развивается после 5–7 сут гриппа и характеризуется повторным подъемом температуры до фебрильных значений, усилением кашля, появлением слизисто-гнойной мокроты, часто с прожилками крови, рентгенологически — очаговыми и очагово-сливными инфильтратами, нередко с признаками деструкции и абсцедирования. Позже 10 сут пневмония имеет, как правило, бактериальную этиологию и чаще всего связана с грамотрицательной микрофлорой. Одним из главных факторов, способствующих тяжелому течению гриппа, является сопутствующая патология. В частности, у пациентов, умерших в период двух последних эпидсезонов 2009–2011 гг., преобладали болезни сердца и сосудов, сахарный диабет, метаболический синдром (ожирение), алкоголизм и табакокурение. Особую группу риска составляют беременные, у которых пневмония может развиваться стремительно, а потому они требуют особого внимания клиницистов и безотлагательной терапии. Анализ летальных исходов показал, что у врачей амбулаторной практики постепенно пропадает настороженность в отношении пандемического гриппа А(H1N1) swl: отмечены случаи поздней госпитализации вследствие недооценки тяжести состояния больного и риска развития быстро прогрессирующей пневмонии. Все больные нуждаются в неотложной этиотропной терапии по принципу «чем раньше — тем лучше»: оптимальными являются первые 36–48 ч болезни. Применение противовирусных препаратов в указанные сроки значительно сокращает длительность и тяжесть заболевания, а также частоту осложнений. В будущих эпидсезонах необходимо извлечь уроки из предыдущего опыта. Литература
М. Ю. Щелканов, доктор биологических наук, доцент ФГУ «НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского», Москва Контактная информация об авторах для переписки: adorob@mail.ru. http://www.lvrach.ru/2011/10/15435275/ Источник: http://www.lvrach.ru/2011/10/15435275/ | |||||||
Просмотров: 2754
| Теги: |
Всего комментариев: 0 | |