Сайт доктора Богданова

Совсем немного истории

Фрамингемское исследование

Фрамингемское исследование начато в 1948 г. (и продолжается до сих пор). Основная гипотеза на момент его начала была сформулирована следующим образом: «Предполагается, что гипертензивная сердечно-сосудистая болезнь (hypertensive cardiovascular disease) и артериосклеротическая болезнь сердца (АСБС) – (arteriosclerotic heart disease) имеют не одну причину (как в случае большинства инфекционных заболеваний), а являются результатом нескольких причин, которые медленно работают внутри человека».¹

В исследование включено 5 209 чел. (из 28 000 жителей Фрамингема). Средний возраст первоначальной когорты на момент начала исследования составлял 44 года (от 30 до 62 лет) и более половины участников составляли женщины без явной сердечно-сосудистой патологии. Критериями случая артериосклеротической болезни сердца исследователи определили: инфаркт миокарда (ИМ) на основе ЭКГ и лабораторных признаков, стенокардия – клинически, внезапная смерть (в результате окклюзии коронарной артерии), миокардиальный фиброз (смерть от сердечной недостаточности при отсутствии другой причины или при выявлении на аутопсии миокардиального фиброза, который может быть связан с артериосклеротической болезнью, возможный ИМ (данные только ЭКГ, без анамнеза ИМ).

В тот период времени о наличии или отсутсвии сердечно-сосудистой патологии можно было судить только по жалобам, анамнезу, данным ЭКГ и рентгенографии. В качестве лабораторных показателей измерялись уровень гемоглобина, холестерина, фосфолипидов, мочевой кислоты и глюкозы. Сами исследователи детально описывали и признавали ограничениями исследования: небольшое число новых случаев АСБС, возможное смещение результатов (часть участников либо отказались от первоначального обследования, либо вскоре были потеряны для последующего наблюдения) и, наконец, неточность диагностики АСБС. Согласно публикации от 1957 г. в исследовании была выявлена сильная связь между новыми случаями АСБС у мужчин в возрасте 45-62 лет и гиперхолестеринемией. Использование комбинации трех факторов: АД, вес и уровень холестерина позволили разделить мужчин в возрасте 45-62 лет на группы риска АСБС. В этой же публикации одним из выводов был «ни привычка табакокурения, ни образование не были связаны с развитием новых случаев АСБС».

В более поздней публикации от 1979 г. был представлен график, согласно которому в течение 16 лет наблюдения профили холестерина среди лиц, у которых  зарегистрированы и не зарегистрированы случаи АСБС очень похожи, но было подтверждено, что риски АСБС существенно отличаются именно при комбинации значений АД и соотношения уровня липопротеидов низкой и высокой плотности.²

Таким образом, несмотря на то что Фрамингемское исследование считается основополагающим в теории о факторах риска развития ИБС, собранная  на первом этапе исследования информация не идеальна с точки зрения доказательной базы и нуждается в более глубоком повторном анализе.

Холестерин и его фракции возможно не главный и не решающий фактор развития АСБС?

Согласно дальнейшим исследованиям, проведенным в разные годы и разных странах мира, к факторам риска развития и прогрессирования атеросклероза, кроме гиперхолестеринемии/дислипидемии, относят:^3-7

• возраст (у мужчин старше 45 лет, у женщин старше 55 лет),
• повышенное АД,
• табакокурение,
• сахарный диабет,
• ожирение,
• недостаточная физическая активность,
• семейный анамнез преждевременных случаев АСБС,
• семейная гиперхолестеринемия,
• депрессия,
• стресс,
• повышенный уровень С-реактивного протеина,
• повышенный уровень фибриногена и т.д.

Выявлено, что наличие ряда заболеваний способствует ускоренному развитию атеросклероза:^8-12

• трансплантация органов,
• хронические заболевания почек,
• хронические системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит),
• ВИЧ и применение антиретровирусной терапии,
• гистерэктомия.

Многие исследования не подтверждают ведущий роли холестерина и его фракций в развитии АСБС. Так, например, в недавно опубликованном проспективном исследовании TRIUMPH (США), которое включало 2465 выживших после острого инфаркта миокарда, более высокая смертность наблюдалась при более низких уровнях холестерина. Повышение ремнантного холестерина на величину равную одному стандартному отклонению (11 мг/дл) прогнозировало снижение 2-летней смертности на 24% (ОШ, 0,76; 95% ДИ 0,64–0,91) с учетом других факторов риска.

Авторы пришли к выводу, что неизвестные защитные факторы, вероятно, объясняют выявленный парадокс.¹³  В ряде публикаций последних лет авторы прямо заявляют о необоснованности и недоказанности холестериновой теории атеросклероза. Так, Robert DuBroff , на основании анализа результатов 44 исследований пришел к выводу, что имеющиеся данные ставят под сомнение обоснованность гипотезы о роли  холестерина в смертности от «атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний» и полезности измерения уровня холестерина в качестве суррогатной точки оценки эффективности лечения.¹⁵ Автор указывает на нежелание ученых признавать противоречивую информацию. Такую же позицию высказали 16 ученых из разных стран на страницах журнала «Expert Review of Clinical Pharmacology»: в многочисленных исследованиях и экспериментах было показано, что «холестериновая» теория может быть ложной, растет понимание того, что механизмы развития жизнеугрожающих сердечно-сосудистых событий более сложны. Тот факт, что высокий уровень липопротеидов низкой плотности является полезным с точки зрения продолжительности жизни проигнорирован исследователями, которые поддерживают «холестериновую» теорию.

В Большой медицинской энциклопедии отмечается, что за последние 50—60 лет огромного количества исследований, не удалось разработать более или менее приемлемой теории атеросклероза. Атеросклероз — полиэтиологическое заболевание (целый ряд эндо- и экзогенных факторов способствует возникновению и развитию процесса) и  нет убедительных доказательств того, что каждый из этих «этиологических» факторов в отдельности приводит к развитию атеросклероза.^16,17

Липидснижающая терапия – неопровержимые доказательства пользы?

Липидснижающая терапия в настоящее время является базовым компонентом программ первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, обусловленных атеросклерозом, в том числе ишемических болезней сердца (ИБС). Во всех клинических рекомендациях препаратом первого ряда являются статины, в случае непереносимости или не достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности – другие препараты. В то же время в мире не существует однозначно принятых разными профессиональными сообществами  рекомендаций по целевым уровням холестерина/липопротеидов низкой плотности и тактике ведения пациентов с гиперхолестеринемией.¹⁸

Так, эксперты ACC/AHA,¹⁹ рассмотрев все имеющиеся доказательства, не дают каких-либо рекомендаций по достижению конкретного целевого уровня липидов на фоне терапии статинами для профилактики сердечно-сосудистых событий и рекомендуют использовать показатели ХС ЛПНП на фоне терапии только для оценки ответа на терапию, вероятности соблюдения рекомендаций, рассмотрении вопроса целесообразности применения комбинированной терапии (отмечая, что уровень холестерина ХС ЛПНП не является критерием для назначения комбинированной терапии, необходимо рассмотрение всех особенностей течения болезни).

В интервью (2016 г.) профессор Donald M. Lloyd-Jones, один участников рабочей группы ACC/ AHA, отметил «сегодня никто не знает точно какой должен быть целевой уровень липидов, поскольку нет доказательств»… «Я до сих пор говорю своим пациентам, что, я хотел бы, чтобы уровень ХС ЛПНП был как можно ниже, но нам необходимо совместно подумать над тем, как сбалансировать потенциальную пользу и потенциальный вред от лечения».

В 2018 г. 16 ученых из разных стран опубликовали свое мнение в отношении липидснижающей терапии. В этом «манифесте» говорится: «Утверждение, что лечение статинами является полезным, поддерживается людьми, которые игнорируют результаты клинических исследований с отрицательными результатами и манипуляциями со статистикой (то, что лечение статинами имеет много серьезных побочных эффектов, сведено к минимуму за счет использования вводящего в заблуждение дизайна исследований). Миллионы людей во всем мире, в том числе многие из тех, у кого в анамнезе нет болезней сердца, ассоциированных с атеросклерозом, принимают статины, и в настоящее время пропагандируются ингибиторы PCSK-9 для снижения уровня ХС-ЛПНП, несмотря на недоказанные преимущества и серьезные побочные эффекты. Мы предлагаем, чтобы клиницисты отказались от использования статинов и ингибиторов PCSK-9. Растет понимание того, что лечение статинами, особенно при использовании в качестве первичной профилактики, приносит сомнительную пользу».¹⁵

На фоне таких заявлений некачественные рекомендации отдельных профессиональных сообществ действительно заставляют сомневаться в непредвзятости специалистов, поскольку все противоречивые данные проигнорированы и не обсуждаются в тексте рекомендаций. Так, например, в рекомендациях ECS по «хроническому коронарному синдрому (ХКС)» от 2019 г.²⁰ есть пункт о том, что статины рекомендованы всем пациентам с хроническим коронарным синдромом и данный пункт основан на достаточно старых мета-анализах от 2005 и 2010 гг., при этом проигнорированы результаты мета-анализа от 2019 г.²¹ (хотя результаты этого мета-анализа - от 2019 г. - были доступны еще в мае, а презентация рекомендаций ECS состоялась  в октябре).

Но даже то, что обсуждается в тексте рекомендации не всегда находит отражения в рекомендуемых позициях. Так, на стр. 34 указано, что добавление эзетимиба к статинам продемонстрировало снижение уровня  холестерина и «комбинированной конечной точки» (ККТ)  у пациентов после ОКС с диабетом без влияния на смертность. Тем не менее, такую комбинацию ECS рекомендует всем пациентам (в том числе без сахарного диабета), а в качестве доказательств приводит 2 ссылки на исследования, одно из которых не имеет никакого отношения к эзетимибу (ссылка № 320, исследование оценивающее эволокумаб). Рекомендация маркирована как класс I, то есть данный вид лечения является однозначно полезным и эффективным на основании доказательств уровня В. Но уровень доказательств В свидетельствует о том, что данные, получены в ходе одного рандомизированного или крупных нерандомизированных исследований. Можно ли на основании результатов 1 представленного рандомизированного исследования, в котором выявлено снижение холестерина и  ККТ у больных «рафинированной группы», без влияния на смертность сказать, что лечение является однозначно полезным и  эффективным для всех пациентов с ХКС? И почему  в таком случае в рекомендациях проигнорированы результаты рандомизированного исследования ORBITA?

Это интересно и требует размышлений...

В клинических рекомендациях по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, обусловленных атеросклерозом, уже нет термина «гипохолестериновая диета», несмотря на рекомендации по липидснижающей терапии. Термин «гипохолестериновая диета»  заменен на «здоровое» или «кардиопротективное» питание. 

В Бельгии проведено исследование, оценивающее влияние на популяционную смертность применения статинов в качестве средства вторичной профилактики. В регистр включены пациенты старше 50 лет, у которых в анамнезе зарегистрированы одно или несколько заболеваний из перечисленного: ИБС, ИМ, ОНМК/ ТИА, атеросклероз периферических артерий. Ежегодное использование статинов увеличивалось с 1999 по 2005 год на 25,4%, с 2005 по 2013 год – на 3,7%. Частота сердечно-сосудистых событий на период с 1999 по 2013 год снизилась на 3,9%. В 2013 году 61% пациентов во вторичной профилактике не получали статины, но значительное снижение сердечно-сосудистых событий наблюдалось только у пожилых пациентов, не получавших статины.²² А исследование, проведенное в 4 штатах США выявило, что развитие ССС тесно связано с изменением уровня доходов во времени (падение дохода связано с более высоким риском, увеличение дохода  соответсвенно с меньшим риском) ССС. Авторы исследования делают вывод, что медицинские работники должны лучше осознавать влияние изменения доходов на здоровье своих пациентов.²³

Таким образом, на  сегодняшний день совершенно точно холестерин/ЛПНП не являются единственной причиной или единственным фактором риска возникновения и прогрессирования АСБС. По мере накопления информации становится ясно, что  в основе лежат множественные взаимосвязанные факторы и некоторые из них (сегодня еще неизвестно какие точно) по своей силе гораздо более значимые для риска развития, прогрессирования и смерти от атеросклеротических сосудистых заболеваний, чем холестерин/ЛПНП. Учитывая результаты многочисленных, в том числе крупных рандомизированных исследований, доказавших пользу применения липидснижающих препаратов и то, что эти препараты присутствуют во всех рекомендациях по тактике ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ассоциированными с атеросклерозом, трудно в их бесполезности. Но вероятно мы до сих пор не знаем точно, для кого они окажутся реально эффективными. Судя по числу больных, которых необходимо лечить для того, чтобы предотвратить одну смерть или сердечно-сосудистое событие многие люди принимают  эти препараты напрасно.²⁴

1. APRIL 1957 AMERICAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTHhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1550985/pdf/amjphnation01096-0007.pdf
2. Cholesterol in the Prediction of Atherosclerotic Disease: New Perspectives Based on the Framingham StudyAnn Intern Med. 1979;90(1):85-91. DOI: 7326/0003-4819-90-1-85.
3. Rachel Hajar, Risk Factors for Coronary Artery Disease: Historical Perspectives/ Heart Views. 2017 Jul-Sep; 18(3): 109–114. doi: 10.4103/HEARTVIEWS.HEARTVIEWS_106_17
4. Atherosclerosis: Successes, Surprises, and Future Challenges Circ Res. 2016 Feb 19; 118(4): 531–534. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308334
5. Бирюков, Д. Атеросклероз. – М.: Медицина, 2012. – 300 c.
6. Prediction of Atherosclerotic Plaque Development in an In Vivo Coronary Arterial Segment Based on a Multilevel Modeling Approach. IEEE Trans Biomed Eng. 2017 Aug;64(8):1721-1730. doi: 10.1109/TBME.2016.2619489.
7. Celermajer DS, Chow CK, Marijon E, Anstey NM, Woo KS. Cardiovascular disease in the developing world: prevalences, patterns, and the potential of early disease detection. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct. 2;60(14):1207-16
8. Yeboah J, Erbel R, Delaney JC, et al. Development of a new diabetes risk prediction tool for incident coronary heart disease events: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis and the Heinz Nixdorf Recall Study. Atherosclerosis. 2014 Aug 14. 236(2):411-417. .
9. Arroyo-Espliguero R, Avanzas P, Cosin-Sales J, Aldama G, Pizzi C, Kaski JC. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2004 Mar. 25(5):401-8. .
10. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1997 Mar 1. 145(5):408-15. .
11. Chung CP, Oeser A, Raggi P, et al. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum. 2005 Oct. 52(10):3045-53. .
12. Sani MU. Myocardial disease in human immunodeficiency virus (HIV) infection: a review. Wien Klin Wochenschr. 2008. 120(3-4):77-87.
13. Remnant Lipoprotein Cholesterol and Mortality after Acute Myocardial Infarction: Further Evidence for a Hypercholesterolemia Paradox from the TRIUMPH Registry ClinCardiol. 2015 Nov; 38(11): 660–667.
14. Robert DuBroff Cholesterol Paradox: A Correlate Does Not a Surrogate Make. Evid Based Med. 2017;22(1):15-19
15. LDL-C Does Not Cause Cardiovascular Disease: a comprehensive review of current literature. 2018г. Expert Review of Clinical Pharmacology. http://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=ierj
16. Э.А. Юрьева, В.С. Сухоруков, Е.С. Воздвиженская, Н.Н. Новикова Атеросклероз: гипотезы и теории. Российский вестник перинатологии и педиатрии.2014;3,6-16.
17. Libby P Hansson G/ K. From Focal Lipid Storage to Systemic Inflammation/ Journal of the American College of Cardiology Volume 74, Issue 12, September 2019 DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.061
18. Самородская И.В.Коррекция дислипидемии при хронических формах ИБС: обзор международных рекомендаций. Атеросклероз и диспилипидемии. 2017г. №4 (29) - стр. 24-33
19. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDC-cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents J Am Coll Cardiol. 2016;68:92-125 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2510936&_ga=1.242276683.831055067.1428269375. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.519
20. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal, ehz425, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425
21. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019; 393:407–15. doi: 10.1016/S0140- 6736(18)31942-1316.
22. Time trends in statin use and incidence of recurrent cardiovascular events in secondary prevention between 1999 and 2013: a registry-based study BMC CardiovascDisord. 2018; 18: 209. doi: 1186/s12872-018-0941-y
23. Longitudinal Associations Between Income Changes and Incident Cardiovascular Disease The Atherosclerosis Risk in Communities Study doi:10.1001/jamacardio.2019.3788
24. Absolute effects of statins in the elderly BMJ Evidence-Based Medicine 1136/bmjebm-2019-111189 http://ebm.bmj.com/