Сайт доктора Богданова

Введение

Нынешнее состояние вопроса о пациентах с орфанной патологией резюмирует девиз крупнейшего и старейшего ресурса Европы по редким заболеваниям Orphanet, автором которого является основательница портала доктор Сеголен Айме (Segolene Ayme): «Редкие болезни являются редкими, но пациентов с редкими заболеваниями множество» («Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous») [1].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – ультраредкое клональное заболевание крови, относящееся к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных нарушениями фиксации белков на мембранах клеток крови вследствие соматической мутации в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (phosphatidylinоsitol glycan class A, PIG-A) и характеризующееся хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, повышенным риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточности и легочной гипертензии из‑за неконтролируемой активации системы комплемента.

В МКБ-10 ПНГ относится к классу гемолитические анемии, разделу приобретенные гемолитические анемии и кодируется D59.5.

В 2012 г. в Постановлении Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. опубликован перечень 24 редких заболеваний, в который вошла ПНГ [2]. По данным анализа количества и объемов финансирования больных с редкими и орфанными заболеваниями в нашей стране за 2013 г., наибольший объем финансовых средств был выделен на диагностику и лечение ПНГ, который составил 840,67 млн рублей [3]. Предполагаемая распространенность ПНГ на 2014 г., по данным M. Preis и C. H. Lowry, составляет около 1,3 случая на 1 млн человек в популяции [4]. Чаще болеют женщины, соотношение между женщинами и мужчинами равно 1,2:1,0 [5].

Впервые данное заболевание было описано Р. Strutting в 1882 г. В это же время изучением ПНГ занимался английский врач G. Harley [6]. Название «болезнь Маркиафавы–Микели» ПНГ получила после описания в 1928 г. этими учеными гемолитической анемии с постоянной гемосидеринурией. Heilmeier в 1959 г. предложил называть ее анемией Штрюбинга–Маркиафавы [5].

Согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ПНГ различают 3 ее основные формы:

1) классическая форма, для которой характерно наличие клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного
мозга;

2) ПНГ, выявляемая у пациентов с апластической анемией, миелодиспластическим синдромом или c миелофиброзом при определении клона клеток с ПНГ-фенотипом в периферической крови;

3) субклиническая форма заболевания, характеризующаяся наличием минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом, отсутствием у пациентов клинических и лабораторных признаков гемолиза [7].

Цель исследования: анализ и представление клинического случая ПНГ – редкого заболевания в практике терапевта.

Клинический случай

Больная Ш., 47 лет, наблюдается в 63 поликлиническом отделении ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ».

Из анамнеза известно, что в феврале 2014 г. в связи с зубной болью в течение 2 нед пациентка принимала до 4 таблеток препарата кетанов. В марте 2014 г. больная отметила увеличение в объеме живота, появление отеков нижних конечностей и одышки, пожелтение кожи, появление редких, но обильных носовых кровотечений. По каналу скорой медицинской помощи была госпитализирована в ГБУЗ «ГКБ № 4 ДЗМ».

Объективно: состояние средней степени тяжести. Пациентка повышенного питания. Кожные покровы и видимые слизистые иктеричны. Инфильтрация подкожно-жировой клетчатки на животе.

Умеренные отеки обеих стоп и нижних третей обеих голеней. Телеангиэктазии на коже грудной клетки. Частота дыхательных движений – 20 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений – 88 уд / мин. Артериальное давление – 130 / 80 мм рт. ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита, мягкий, безболезненный. Печень пальпируется на 2 см ниже края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

Стул оформленный, светло-коричневый. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Диурез снижен до 200 мл / сут.

Симптом поколачивания отрицательный справа и слева.

В клиническом анализе крови: лейкоциты – 2,7 тыс / мкл, гемоглобин – 79 г / л, эритроциты – 2,1 тыс / мкл, цветовой показатель – 1,12, средний объем эритроцита – 102 фл, тромбоциты – 32 тыс / мкл, СОЭ – 63 мм / ч.

В биохимическом анализе крови: билирубин общий – 428 мкмоль / л, билирубин прямой – 368 мкмоль / л, общий белок – 51,2 г / л, альбумин – 21,3 г / л, креатинин – 75 мкмоль / л, аланинаминотрансфераза – 407 Ед / л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 190 Ед / л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 777 Ед / л, сывороточное железо – 8,7 мкмоль / л.

Скорость клубочковой фильтрации – 82 мл / мин / 1,73 м2 по СKDEPI.

Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время – 42,7 с, международное нормализованное отношение – 1,62, фибриноген – 2,4 г / л.

Анализ крови на вирус иммунодефицита человека, сифилис, маркеры вирусных гепатитов отрицательны.

Полимеразная цепная реакция для выявления РНК вируса гепатита G и ДНК вируса TTV также дала отрицательный результат.

В общем анализе мочи обращал на себя внимание мутный, темно-коричневый цвет, белок в количестве 0,33 г / л, наличие лейкоцитов, сплошь покрывающих поля зрения, значительная бактериурия.

В анализе мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 30 тыс. в поле зрения, эритроциты – 2500, гиалиновые цилиндры – 800, зернистых – 200, бактериурия, желчные пигменты.

Копрология: без особенностей, реакция кала на скрытую кровь отрицательная.

При проведении рентгенографии органов грудной клетки очаговых и инфильтративных теней не выявлено. Синусы свободны. Тень сердца не расширена.

УЗИ органов брюшной полости и почек: контуры печени ровные, крупнобугристые, размер левой доли увеличен до 11 см, правой – до 21 см, эхогенность повышена, структура значительно неоднородна. Визуализируются очаговые изменения по ходу стромы, особенно в области ворот, распространяются на обе доли с уменьшением эхогенности к периферии. Протоковая система дифференцируется плохо, четких очаговых образований не определяется. Гепатикохоледох не расширен, визуализация его крайне затруднена, просвет дифференцируется нечетко: долевые и сегментарные протоки не расширены. Контуры поджелудочной железы неровные, размеры обычные, эхогенность повышена.

Вирсунгов проток не расширен. Жидкости в сальниковой сумке нет. Очаговые изменения отсутствуют. Селезенка увеличена до 15 × 8,5 см, эхоструктура однородная, эхогенность повышена умеренно, очаговые изменения отсутствуют. Почки без особенностей. В нижних отделах брюшной полости и полости малого таза большое количество свободной жидкости.

Заключение: признаки выраженного асцита, гепатомегалии, мелкоузлового цирроза печени, диффузных изменений паренхимы поджелудочной железы, умеренной спленомегалии.

После консультации хирурга проведена компьютерная томография органов брюшной полости, по результатам которой признаков наличия блока оттока желчи, механической желтухи, внутрипеченочной, внепеченочной, а также внутрипротоковой панкреатической гипертензии и явлений гипертензии в портальной системе не выявлено. Неоднородность, «мозаичность» перфузии ткани печени, гепатомегалия могут быть следствием воспалительного процесса в паренхиме. Свободная жидкость в полости малого таза, отек забрюшинной клетчатки.

Поставлен основной диагноз: лекарственный гепатит высокой активности с возможным исходом в цирроз печени.

Осложнения: Портальная гипертензия. Отечно-асцитический синдром. Синдром холестаза. Желтуха. Хроническая печеночно-клеточная недостаточность. Геморрагический синдром. Тромбоцитопения. Лейкопения. Гиперхромная макроцитарная анемия средней степени тяжести. Гипоальбуминемия.

Сопутствующий: Хронический пиелонефрит, стадия обострения.

В течение последующего месяца пациентка находилась в терапевтическом отделении ГБУЗ «ГКБ № 4 ДЗМ».

За время нахождения в стационаре проводилось дренирование брюшной полости с эвакуацией около 14 л темной асцитической жидкости, при анализе которой атипические клетки не обнаружены, выявлено умеренное наличие мезотелия, 70–80 эритроцитов в поле зрения, 10–15 лейкоцитов в поле зрения.

УЗИ органов малого таза: без особенностей.

Анализ крови на онкомаркеры: содержание СА 125, СА 19–9, ракового эмбрионального антигена, альфа-фетопротеина в пределах референсных значений.

После незначительного объективного улучшения ремиссии пиелонефрита пациентка была выписана на амбулаторное лечение с рекомендациями обращения к гастроэнтерологу и при необходимости к гематологу.

Тем не менее жалобы у пациентки оставались прежние – беспокоили отеки нижних конечностей, пожелтение склер, слабость.

Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гипербилирубинемия были расценены как проявления синдрома печеночно-клеточной недостаточности, и в мае 2014 г. пациентка была направлена на биопсию печени.

При микроскопическом исследовании ткани печени: картина неалкогольного стеатогепатита с тенденцией к формированию монолобулярного цирроза печени. Индекс гистологической активности по Knodell: 0–4–1–4 (9); стадия фиброза 3–4.

В связи с сохраняющейся трехростковой цитопенией (гиперхромная макроцитарная анемия, выраженная тромбоцитопения, лейкопения) больная консультирована гематологом.

Рекомендованный анализ крови для выявления аутоиммунных заболеваний: антитела (АТ) к митохондриям, АТ к двуспиральной ДНК, антиядерные АТ, АТ к кардиолипину (IgG, IgА), АТ к пируватдекарбоксилазному комплексу митохондрий (PDC / M2), АТ к цитозольному антигену (LC-1), АТ к растворимому антигену печени (SLA / LP) были отрицательные.

Волчаночный антикоагулянт отрицательный.

Пробы Кумбса отрицательные.

Компоненты комплемента С3 – 1,4 г / л, С4 – 0,18 г / л, что также является нормальными значениями.

И лишь АТ к β2‑гликопротеину были повышены – 8,0 Ед / мл.

В январе 2015 г. у больной появились жалобы на боли опоясывающего характера в верхних отделах живота, систематическое послабление стула и изменение цвета мочи.

В амбулаторных условиях исключены хирургическая и онкологическая патология. Данное состояние было расценено как гемолитико-уремический синдром (аГУС) у пациентки с циррозом печени, являющийся классическим заболеванием из группы тромботической микроангиопатии (ТМА).

В течение 2 мес больной проводили терапию свежезамороженной плазмой (инфузии прекращены в связи с развитием аллергической реакции), затем на базе ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ» – плазмаферез, который прекращен в связи с прогрессированием крапивницы.

С мая 2015 г. в связи с сохраняющимися симптомами аГУС пациентке назначен 4‑недельный начальный цикл терапии экулизумабом (900 мг 1 раз в неделю внутривенно капельно) с положительной динамикой в клиническом состоянии: наблюдали уменьшение одышки и болей в животе, нормализацию физиологических отправлений, снижение уровня билирубина, нормализацию АСТ и ЛДГ, а также тенденцию к повышению уровня гемоглобина.

Пациентка повторно консультирована гематологом, выполнено иммунофенотипирование периферической крови.

Заключение: иммунофенотипическая диагностика ПНГ – эритроциты тип I (нормальная экспрессия CD59) – 1,2 %, тип III (полный дефицит CD59) – 49,5 %; моноциты с дефицитом FLAER / CD14 – 83,4 %; гранулоциты с дефицитом FLAER / CD24 – 77,77 %.

На основании результатов проведенного обследования диагноз был пересмотрен.

Основной диагноз: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, классическая форма. Тромботическая микроангиопатия с поражением почек (острое повреждение почек от 01.2015), печени (ишемическое повреждение), поджелудочной железы (острый панкреатит от 01.2015).

Сопутствующий: Цирроз печени, класс А по Чайлд–Пью в исходе неалкогольного стеатогепатита. Портальная гипертензия (отеки, асцит).

С учетом тяжелого течения заболевания (выраженный хронический внутрисосудистый гемолиз, анемический синдром), наличием тяжелых сосудистых осложнений, высокого риска развития жизнеугрожающих осложнений пациентка продолжает терапию препаратом экулизумаб в поддерживающей дозе 1200 мг каждые 14 (±2) дней.

Обсуждение

Повышение осведомленности врачей о симптомах ПНГ и о проведении скриниговых методов диагностики у пациентов с высоким риском выявления ПНГ – важная задача для здравоохранения ввиду высокой летальности, сопряженной с тромбозами.

Тем не менее термин ПНГ не совсем согласуется с патогенезом и клинической картиной данного заболевания. У части пациентов массивная ночная гемоглобинурия вовсе отсутствует, у остальных носит перемежающийся характер.

Суть патогенеза ПНГ состоит в нарушении регуляции системы комплемента на фоне соматической мутации гена PIG-А, располагающегося в Х хромосоме.

Данный ген необходим для синтеза одноименного гликолипида, препятствующего функции комплемента. Его отсутствие на поверхности прежде всего эритроцитов, а также гранулоцитов и тромбоцитов приводит к нарушению фиксации на мембране этих клеток крови CD55, ускоряющего инактивацию комплемента в условиях ацидоза. Развивающийся в итоге описанного патологического каскада процесс приводит к внутрисосудистому лизису эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, что и обусловливает органные тромботические поражения и высокую летальность.

Подобные клинические симптомы и схожий патогенез имеет аГУС при ТМА.

Поражение микроциркуляторного русла при ТМА обусловлено отеком эндотелиоцитов, их отслойкой от базальной мембраны с расширением субэндотелиального пространства и накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала. Клинически ТМА, как и ПНГ, проявляется тромбоцитопенией, развивающейся на фоне образования тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

Также для ТМА характерно наличие микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемии (механический гемолиз) и поражение главным образом почек и органов желудочно-кишечного тракта, что не противоречит диагнозу ПНГ. Более того, в отечественной и зарубежной медицине всем пациентам с тромбозами в сочетании с цитопениями или внутрисосудистым гемолизом, неясными цитопениями, гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса показано проведение скрининга на ПНГ. В клинической картине нашей пациентки присутствовали ТМА, аГУС, отрицательная проба Кумбса [8].

аГУС, или «комплемент-опосредованная ТМА», – классическое заболевание группы ТМА.

В настоящее время установлено, что генетические аномалии комплемента являются не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА, в отличие от ПНГ, при которой доказано наличие мутации гена PIG-А. В развитии или прогрессировании аГУС основную роль играют триггеры, активирующие систему комплемента. Подобными инициирующими факторами служат инфекции дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, грипп H1N1, беременность.

У большинства пациентов с аГУС имеется выраженный отечный синдром с массивными периферическими отеками, вплоть до развития анасарки и полисерозита.

Подобные симптомы выявлялись и у нашей пациентки – для разрешения асцита было эвакуировано около 14 л асцитической жидкости. Причиной отеков является резко повышенная сосудистая проницаемость, индуцированная С3а и С5а компонентами комплемента через освобождение больших количеств гистамина.

Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза [8].

Основным проявлением внутрисосудистого гемолиза, угрожающим жизни пациентов, являются тромбозы различной локализации. Зачастую к клинической картине тромбозов, как и было представлено в описанном клиническом примере, присоединяются симптомы дефицита железа на фоне хронического выведения железа с мочой.

«Золотым стандартом» диагностики ПНГ является проточная цитометрия. Суть данного метода заключается в анализе субпопуляционного состава клеток периферической крови – эритроцитов, гранулоцитов и моноцитов. Проточная цитометрия позволяет выявить пациентов, имеющих в периферической крови клетки с дефицитом PIG-А, что является главным отличительным признаком ПНГ.

Лишь проточная цитометрия позволяет провести точную идентификацию патологического клона клеток [9, 10].

ПНГ, как и аГУС, – заболевания с полиорганным поражением и нуждаются в мультидисциплинарном подходе. Важно снизить время диагностики, тем самым уменьшить стресс, связанный с этим процессом для пациентов. У нашей больной диагноз был установлен после годичного обследования, несмотря на то, что она входила в группу риска выявления ПНГ.

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению аГУС, в случаях неэффективности плазмотерапии, развитии нежелательных реакций в процессе плазмотерапии (у нашей пациентки прогрессировала аллергическая реакция) следует назначать экулизумаб, что и было сделано [8].

В последние годы экулизумаб с успехом применяют для патогенетической терапии ПНГ, что склонило провести проточную цитометрию и верифицировать диагноз.

Экулизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG к С5 компоненту комплемента. Препарат блокирует расщепление С5 на С5а и С5b, что препятствует образованию мембраноатакующего комплекса С5b-9 и подавляет провоспалительное, протромботическое и литическое действия комплемента, предотвращая повреждение эндотелия и прекращая процессы микроциркуляторного тромбообразования. Применение экулизумаба приводит к обратному развитию ТМА. Блокируя терминальный комплекс комплемента, экулизумаб сохраняет интактным проксимальное звено каскада комплемента, что крайне важно для опсонизации микроорганизмов и клиренса иммунных комплексов [8]. Однако дефицит терминального компонента комплемента сопровождается повышенной чувствительностью к развитию инфекций, вызываемых инкапсулированными микроорганизмами, главным образом к менингококковой инфекции. Поэтому до начала
терапии препаратом показана вакцинация против Neisseria meningitidis. Начальная терапия: 600 мг внутривенно капельно на физиологическом растворе 1 раз в неделю (концентрация препарата 5 мг / мл) – 4 нед, 900 мг – на 5‑й неделе, далее – 900 мг каждые 14 дней длительно [9, 10].

Организована Международная группа по изучению ПНГ. Миссия данной организации заключается в расширении знаний о ПНГ, ее распространенности, а также в поиске путей оптимизации ранней диагностики и лечения пациентов с диагнозом ПНГ [11].

Известно, что продолжительность жизни больных ПНГ может колебаться от 1 до 30 лет и более (в среднем 10 лет). Примерно 25 % больных живут более 20 лет. По данным М. Bessler и P. Hillmen, острый лейкоз развился у 3 из 366 больных. Причина смерти – чаще всего венозные тромбозы и их осложнения, реже – бактериальные инфекции. В редких случаях наблюдается полная ремиссия и даже выздоровление [10, 12].

Заключение

Таким образом, своевременная высококвалифицированная диагностика, современный подход в терапии ПНГ обеспечили удовлетворительный исход процесса у пациентки с улучшением клинического
состояния и благоприятным прогнозом для здоровья.

Источник: Журнал "Клиницист" №3-4, 2018